2023年12月13日，生物物理化学家，中国科学院院士，昌平实验室主任，北京大学李兆基讲席教授、理学部主任谢晓亮为北京大学燕京学堂的同学们带来了题为“人类基因组计划完成20年：两轮技术革命引发的两次医学变革”（20 Years after the Human Genome Project: Two Medical Advances Enabled by Two Technological Revolutions）的讲座。本次讲座为燕京学堂2023—2024年必修课“中国专题系列讲座”的第五讲，由燕京学堂副院长Brent Haas主持。

采访札记

谢教授首先谈及其团队运用MALBAC技术进行筛检而诞生的世界首例MALBAC婴儿的故事。2013年初，一对男方患有单基因显性遗传病的夫妻前来求助，希望谢教授及其团队能帮他们孕育一个健康的孩子。谢教授和北医三院的乔杰教授被他们不屈不挠的斗志和充分的准备所折服，将他们列为临床实验的1号病例。2014年9月19日，这对夫妻的女儿健康出生，成为世界首例MALBAC婴儿。谢教授表示，他永远也忘不了那天去看新生儿时的情景，她一直笑眯眯的。谢教授当时觉得，这是他这一辈子做的最有意义的事情。今年这个孩子已经9岁了，教师节的时候谢教授收到她亲手制作的礼物，满足之情无以言表。

谢教授接着指出，对于生物医学研究，伦理规范至关重要。开展试管婴儿产前基因筛查技术，需要严格符合伦理规范。2018年的基因编辑婴儿事件，目的是预防HIV感染，这样的基因编辑是非必要的。因为现有的技术手段已经可以提供更安全、更有效的方法来预防HIV感染。基因编辑会带来其他未知风险，给婴儿及其潜在的后代造成了极大隐患。此次事件严重违反了科学伦理，应当对其进行严厉的谴责。

谢教授给同学们分享了他在跨学科学习、科研方面的经验。他表示，他在北大化学系读本科时，旁听了物理系、无线电系、数学系等其他院系开设的课程，为日后的科研生涯打下了坚实的基础，也孕育了创新的萌芽。他指出，对一个科研人员而言，最大的挑战在于发展和保持自身的创新能力。他自己从物理化学、生物物理，到生物化学，再到分子生物学、基因组学及临床医学，不断地进行着探索和尝试。谢教授介绍道，他的课题组里有一个有趣的现象，那些对研究进展贡献比较大的同学或老师，往往具有扎实的数学或物理背景，他们在模型搭建、代码编写、数据分析方面展现出很大的优势。考虑到当前生物医学研究范式的快速变革，数学、物理、化学、计算机与生命的交叉将大大加快学科发展，他的课题组也一直致力于培养多学科交叉型人才。他希望同学们不要局限于单一的学科领域，而是放开眼界，打牢基础，善于交叉，这样才更容易做出真正的创新性成果。

讲座回眸

讲座伊始，谢晓亮教授回顾了遗传学家孟德尔的豌豆实验。孟德尔的实验证明，每个豌豆有两个等位基因，分别来自于上一代。人的等位基因也是如此。在一个细胞里，绝大部分碱基序列都是一样的，只有 1/1000 的碱基不同，碱基的差异就决定了个体的不同。一般某个基因的拷贝数是2，因为一个等位基因来自父亲，一个来自母亲。

作为人类历史的一个里程碑，人类基因组计划的完成到今年刚好20年。当时测出的人类基因组是多个人的组合，共有30亿对碱基，一共找到了2万多个基因。人类基因组完成后几年，发生了新一代测序仪的技术革命。现在只需要几百美金，就可以在一天内完成一个基因组的测序。新一代测序仪使得医疗成为可能，通过个人的基因组测序来了解病因，从而为治疗和预防疾病提供个体化方案。

第二轮技术革命，即单细胞基因组学，借助于新一代测序仪，即第一次技术革命的成果。简单地说，就是你给我一个人的细胞，我就告诉你它的基因组。不夸张地说，单细胞基因组学改变了生物学和医学的研究方式。

这两轮技术革命共同带来了两项医学上的进步与变革。第一个是胚胎植入前的基因检测。中国是个人口大国，遗传病的患者很多，现在已知的单基因遗传疾病一共有4000种。我们知道在基因组上点突变，或者是这个拷贝数的变化，比如微缺失肯定会导致什么疾病。如果父亲携带一个疾病，那么按照孟德尔的遗传规律，传到下一代有50%的几率，是一个随机事件。

谢教授分享了他的团队研发的MALBAC技术，该技术使得对拷贝数、点突变的检测更精准，被用于体外胚胎的植入前遗传学诊断。目前还有无创胚胎植入前筛查技术，包括单基因疾病精准无创（PGT）。在不使用CRISPR的情况下，PGT可以高精度地避免单基因疾病。迄今为止，中国有4000多对患有单基因疾病的夫妇通过PGT技术成功地避免了将这种疾病传给新生儿。

单细胞基因组学引发的第二次医学变革和新冠有关。谢教授的团队基于突变对ACE2亲和力和抗体逃逸数据，构建了SARS-CoV-2 RBD演化预测模型。该模型能够准确地提前推断出SARS-CoV-2的免疫逃避突变，从而能更好地开发抗体药物和疫苗。迄今为止，最广谱的中和抗体SA55就是基于病毒演化预测确定的。

师生互动

Q：我们对CRISPR有很多的听闻。您认为，在医学领域，应该如何以符合伦理道德的方式使用CRISPR技术？

A：我们必须保证不涉及以生殖为目的的人类胚胎基因编辑。贺建奎实施了人类胚胎基因编辑，这是违背了伦理道德和学术规范的。CRISPR 有许多重要的应用场合，但要确保它不会传递到下一代。

Q：您提到新冠广谱中和抗体SA55不容易被逃逸，是因为它在人群中非常罕见。您还谈到根据他们的抗体开发药物。如果这种药物被广泛使用，病毒是否会逃逸得更快？另外，您预测在未来是否依然只有极少数人能使用这种药物？

A：这是个很好的问题。的确，如果整个世界所有人都用SA55广谱中和抗体，病毒确实会逃逸。但是我们认为这不会发生得那么快。距离获得SA55抗体已经一年半了，病毒依旧没有逃逸。SA55目前依旧还是比较贵，尽管可以做到比Paxlovid便宜，但可能离全世界人都使用它的日子还很远。更重要的是, 我们实际上拥有多条基因序列，因此可以识别出许多抗体。

采访/文字：李独怡

讲座内容整理：陈荃新